文章來源：醫(yī)藥魔方Pro

作者：肖恩

藥物篩選與臨床前藥效評價多采用細(xì)胞和動物模型。然而，這些模型并不能完全反映人體在疾病過程中的病理變化及其對藥物的反應(yīng)性，更無法再現(xiàn)腫瘤發(fā)生發(fā)展的全過程以及臨床上患者腫瘤組織的復(fù)雜情況。

腫瘤類器官是利用手術(shù)切除、活檢等方式獲得患者體內(nèi)腫瘤組織，利用機(jī)械研磨法、酶消化法等方式進(jìn)行處理，對獲得的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行三維培養(yǎng)建立的體外模型。相較于傳統(tǒng)的細(xì)胞與動物模型，腫瘤類器官具有諸多優(yōu)點，其中最重要的特征在于可以更好模擬患者腫瘤組織真實環(huán)境。

4月25日，發(fā)表在Nature Cancer上的一篇論文中，由西班牙巴塞羅那生物醫(yī)學(xué)研究院（IRB Barcelona）結(jié)直腸癌實驗室負(fù)責(zé)人、癌癥網(wǎng)絡(luò)生物醫(yī)學(xué)研究中心(CIBERONC)組長Eduard Batlle博士領(lǐng)導(dǎo)的國際科學(xué)家團(tuán)隊，與荷蘭Merus N.V. 公司共同公布了首個基于腫瘤干細(xì)胞類器官模型篩選的臨床候選藥物MCLA-158的作用機(jī)制與臨床前數(shù)據(jù)，該研究為藥物研發(fā)中基于類器官篩選抗體藥物奠定了基礎(chǔ)。

類器官的藥物發(fā)現(xiàn)前景

腫瘤具有極強(qiáng)的異質(zhì)性，目前更提倡對腫瘤患者實施精準(zhǔn)醫(yī)療。類器官最重要的應(yīng)用之一在于個性化精準(zhǔn)醫(yī)療，幫助醫(yī)生為患者選擇最適宜的藥物。此項研究拓寬了類器官的應(yīng)用場景，將類器官用于藥物開發(fā)與篩選。

為了開發(fā)和表征MCLA-158，HUB Organoids（由類器官創(chuàng)始人Hans Clevers創(chuàng)建）的研究人員建立了一個大型生物樣本庫，其中包括了來自結(jié)直腸癌、結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移以及正常組織的類器官。來自O(shè)cello BV的實驗團(tuán)隊采用腫瘤患者的類器官生物樣本庫從數(shù)百個抗體中篩選出最有潛力的MCLA-158。

在MCLA-158的研發(fā)早期采用來自患者的腫瘤類器官，有助于篩選出對大多數(shù)患者、甚至是攜帶特定突變患者有效的抗體藥物。而來自正常組織的類器官則可以識別藥物潛在的不良反應(yīng)，在研發(fā)早期及時停止對安全性較差藥物的資源投入。

MCLA-158：EGFR x LGR5雙特異性抗體

MCLA-158是一種雙特異性抗體，與表達(dá)富含亮氨酸重復(fù)序列G蛋白偶聯(lián)受體5（LGR5）和表皮生長因子受體（EGFR）的腫瘤干細(xì)胞結(jié)合。LGR5是腫瘤干細(xì)胞表面標(biāo)志物，促進(jìn)腫瘤擴(kuò)增，而EGFR可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞失控增殖。

MCLA-158結(jié)構(gòu)（來源：Nature Cancer）

Batlle博士的實驗室因其在結(jié)直腸癌干細(xì)胞的鑒定和表征方面的工作而享譽(yù)全球，他不僅主持了MCLA-158的開發(fā)工作，而且領(lǐng)導(dǎo)了其作用機(jī)制的表征工作。

臨床前實驗?zāi)Ｐ椭校琈CLA-158可與細(xì)胞結(jié)合后觸發(fā)LGR5+腫瘤干細(xì)胞的EGFR降解，具有兩種不同的作用機(jī)制。第一種途徑是啟動阻止腫瘤起始細(xì)胞生長與存活的信號通路（腫瘤起始細(xì)胞在實體瘤中長期存在，可能導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移）。第二種途徑是招募并增強(qiáng)免疫效應(yīng)細(xì)胞對腫瘤起始細(xì)胞的直接殺傷作用。健康干細(xì)胞對機(jī)體組織修復(fù)意義重大，而這種抗體不會干擾健康干細(xì)胞的功能。

研究表明，MCLA-158在類器官模型上可以有效抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長與轉(zhuǎn)移；在幾項臨床前研究中，MCLA-158對頭頸部腫瘤、食道癌和胃癌都有良好的抑制作用。

MCLA-158介導(dǎo)EGFR降解（來源：Nature Cancer）

事實上，2021年10月，Merus N. V.曾報告MCLA-158的初步臨床研究數(shù)據(jù)，匯總了MCLA-158單藥治療晚期頭頸部鱗癌（HNSCC）臨床I期劑量爬坡試驗中的安全性、耐受性和有效性結(jié)果。7例可評估患者腫瘤體積全部縮小，3例患者達(dá)到部分緩解，其中1例患者在2021年8月數(shù)據(jù)截止日期后獲得完全緩解。

目前，MCLA-158正在全球進(jìn)行一項多中心、開放的臨床I期劑量爬坡試驗，評估該藥物在結(jié)直腸癌的早期證據(jù)，預(yù)期將于2022年下半年公布其試驗數(shù)據(jù)。

注：原文有刪減

參考資料：

[1] Bram Herpers et al. Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR ×LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors. Nature Cancer.2022.

[2]https://www.globenewswire.com/news-release/2022/04/25/2428080/37568/en/Merus-Announces-Publication-in-Nature-Cancer-on-Petosemtamab-s-MCLA-158-Unique-Mechanism-of-Action.html

[3] 馬可鑫等. 腫瘤類器官的應(yīng)用及展望. 中國腫瘤. 2022.

[4]https://medicalxpress.com/news/2022-04-discovery-mcla-clinical-candidate-screened.html

[5]https://www.globenewswire.com/news-release/2022/04/25/2428080/37568/en/Merus-Announces-Publication-in-Nature-Cancer-on-Petosemtamab-s-MCLA-158-Unique-Mechanism-of-Action.html